Une des quatre cites fondées par Seleucos I Nicator en Syrie au début du 3° siècle avant JC. La ville bénéficiait des riches pâtures pour l'élevage des chevaux de l'armée. En 64 av JC, les Romain sous Pompée ont conquis la ville et rasé sa citadelle. Cependant la ville s'est développée en tant que base militaire. Le théâtre, les bains, les temples et les villas ont été construits pendant l'âge d'or de la ville au 2° siècle AD. La rue principale à colonnades, dans son état actuel, a été achevée pendant le règne de Marc Aurèle. A l'époque byzantine, Apamée a gardé son importance et est devenue la capitale de la province de la "Syria Secunda" au début du 5° siècle et a été le siège d'un évêché. Les perses ont saccagé la ville en 573 puis l'on reprises de 612 à 628 et sa libération par les byzantins est arrivée juste à temps pour la voir tomber sous la tutelle des arabes une décennie plus tard. Les croisés ont régné sur la ville de 1106 jusqu'à sa prise en 1149 par le prince d'Alep, Nour Eldine Zangui. La ville a été ravagée par un tremblement de terre en 1157.